PAC601_PAXIS (SOBI)

Description

Il s’agit d’une étude de phase II randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo (partie 1) avec pacritinib 200 mg BID ou pacritinib 100 mg BID + 1 gélule de placebo BID ou 2 gélules de placebo BID administrées par voie orale pendant 24 semaines au maximum ; suivie d’une phase thérapeutique en ouvert (partie 2), pacritinib 200 mg BID, conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité du pacritinib dans le cadre de la prévention des poussées de VEXAS après une réduction progressive des doses de Glucocorticoïdes (GC). Seront enrôlés dans cette étude des patients âgés d’au moins 18 ans présentant un syndrome inflammatoire VEXAS et recevant depuis au moins 4 semaines consécutives un traitement ininterrompu par GC, à raison de 15 à 45 mg par jour (de prednisone / prednisolone ou équivalent) au moment de l’enrôlement (randomisation).

L’étude se composera d’une période de Sélection, d’une phase thérapeutique en double aveugle jusqu’à la Semaine 24, d’une phase thérapeutique en ouvert jusqu’à la fin de la Semaine 48, puis d’une période de suivi de 30 jours après la Fin du Traitement (FdT). L’étude devrait prendre fin environ 1 an après la première dose du dernier patient.

Lors de la Sélection, il est nécessaire de réaliser un sevrage des traitements anti-inflammatoires hors GC.

La dose de GC lors de la Sélection est à la discrétion de l’investigateur ou de son délégué ; une dose stable au moins 10 jours avant l’enrôlement sera requise.

La randomisation sera stratifiée en fonction de la dose de GC prescrite le jour de la randomisation (15 à 25 mg vs. > 25 à 45 mg par jour).

Lors de la partie thérapeutique en double aveugle, environ 78 patients seront randomisés à 1:1:1 en vue de recevoir pacritinib 200 mg deux fois par jour (BID) (n = 26), ou pacritinib 100 mg BID + 1 gélule de placebo BID (n = 26), ou 2 gélules de placebo BID (n = 26) pendant 24 semaines au maximum.

Cette partie sera suivie d’un traitement par pacritinib lors d’une partie thérapeutique en ouvert allant jusqu’à la Semaine 48 au maximum.

Objectifs

Évaluer l’efficacité de deux niveaux de doses de pacritinib, comparé au placebo, au cours de la phase thérapeutique en double aveugle chez des patients présentant un syndrome VEXAS (c.-à-d. syndrome avec Vacuoles dans les cellules progénitrices myéloïdes, enzyme E1 activant l’ubiquitine lié à l’X, avec manifestations Auto-inflammatoires, et Somatique)

Évaluer l’amélioration du point de vue hématologique

Évaluer la modification de la qualité de vie (QdV)

Évaluer la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) du pacritinib

Évaluer la sécurité et la tolérance chez des patients présentant un syndrome VEXAS traités à l’aide de deux niveaux de dose de pacritinib, comparé au placebo, au cours de la phase thérapeutique en double aveugle

Principaux critères d’inclusion

• Patients âgés d’au moins 18 ans
• Mutation pathogène ou probablement pathogène à la position de la mutation (c.118-1, c.118-2) de la méthionine-41 (M41) ou du site d’épissage adjacent dans UBA1
• Atteinte de type inflammatoire antérieure survenue au cours des 6 mois précédant l’enrôlement, liée au VEXAS et touchant au moins l’un des systèmes d’organes suivants : système cutané (p. ex. dermatose à neutrophiles, vascularite cutanée), système vasculaire (p. ex. vascularite), système musculo-squelettique (p. ex. chondrite, arthrite), système oculaire (p. ex. uvéite, sclérite), système périorbitaire (p. ex. oedème périorbitaire), système génito-urinaire (épididymite) ou système pulmonaire (p. ex. alvéolite)
• Traitement en continu par GC (avec prednisone ou prednisolone) pendant au moins 4 semaines consécutives, ayant abouti à l’enrôlement en vue du traitement du syndrome VEXAS
• performances de Karnofsky ≥ 50 %

Principaux critères d’exclusion

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) ou greffe d’un organe (autre que la cornée)
• GC en raison de pathologies autres qu’un syndrome VEXAS
• Au cours des 6 mois précédents, patient(e) admis(e) plus d’une fois en unité de soins intensifs en raison d’une poussée de VEXAS
• Patient(e) ayant reçu une transfusion d’au moins 9 unités de globules rouges au cours des 90 jours précédant l’enrôlement
• Syndrome myélodysplasique (SMD) concomitant connu nécessitant un traitement par anticancéreux
• Exposition à des AHM (p. ex. azacitidine, décitabine) au cours des 6 mois
• Exposition à un antiplaquettaire, à l’exception de l’aspirine à faible dose (≤ 100 mg par jour), au cours des 28 jours
• Antécédents de cardiopathie cliniquement significative, ou anomalies du rythme ou de la conduction cliniquement significatives